Mùa giải 2011-2012: Perez bắt đầu sự nghiệp F1 ở đội đua Sauber[1]. Anh đã vào top-10 ngay ở chặng đua F1 đầu tiên của mình nhưng cả anh và đồng đội Kamui Kobayashi đều bị hủy kết quả do đội đua Sauber vi phạm luật thiết kế xe[2].

Perez có lần đầu tiên lên podium F1 ở chặng đua GP Malaysia 2012 sau khi đã liên tục gây sức ép cho người chiến thắng Fernando Alonso[3]. Sau đó, Perez còn có 2 lần lên podium nữa ở GP Canada và GP Italia. Với những thành tích ấn tượng đó, anh được đội đua Mclaren chọn để thay thế Lewis Hamilton[4], người đã quyết định chuyển sang Mercedes.

Mùa giải 2013: Do thi đấu không thành công nên Perez phải rời Mclaren chỉ sau một mùa[5].

Mùa giải 2014- đến nửa đầu 2018: Perez đầu quân cho đội đua Force India[6]. Trừ mùa giải 2017 thì năm nào anh cũng giành được podium.

Sau khi Perez mang về podium đầy bất ngờ ở chặng đua điên rồ GP Azerbaijan 2018[7] thì đội đua Force India gặp khủng hoảng tài chính. Perez cùng một số nhà tài trợ đã tiến hành các thủ tục pháp lý dẫn đến việc ông chủ của Force India phải bán lại đội đua cho tỷ phú Lawrence Stroll[8]. Đội đua mới mang tên là Racing Point, tham gia F1 từ nửa sau mùa giải 2018.

Nửa sau 2018-2020: Mùa giải 2020 Sergio Perez là tay đua nổi tiếng đầu tiên bị nhiễm COVID-19[9] nên anh không tham gia hai chặng đua ở Silverstone. Ở cuối mùa giải Perez thi đấu vô cùng xuất sắc, đã về nhì ở chặng đua GP Thổ Nhĩ Kỳ và giành được chiến thắng F1 đầu tiên trong sự nghiệp ở GP Sakhir[10].

Mặc dù đã mang về chiến thắng đầu tiên trong lịch sử cho đội đua Racing Point nhưng Perez vẫn bị đội đua này thanh lý hợp đồng[11] để lấy chỗ cho Sebastian Vettel.

Mùa giải 2021 Sergio Perez chuyển sang đội đua Red Bull Racing[12]. Ở chặng đua GP Azerbaijan, sau khi đồng đội Max Verstappen tông rào khi đang dẫn đầu thì Perez đã có được chiến thắng đầu tiên cho đội đua mới[13]. Ở GP Áo, Perez bị Lando Norris phạm lỗi đẩy ra ngoài đường đua nhưng sau đó đã hai lần phạm lỗi đó với tay lái Ferrrari Charles Leclerc và bị phạt tổng cộng 10 giây[14].